בדיקת הדנ"א העוברי בדם האם (להלן NIPT) הינה בדיקת סקר חדשה שנועדה להעריך את הסיכון להפרעות השכיחות במספר הכרומוזומים בעובר. איגוד הגנטיקאים הרפואיים בישראל תומך באפשרות לביצוע בדיקה זו באופן המתואר בנייר עמדה זה.

מהי בדיקת NIFTY (Non Invasive Fetal TrisomY):
 

NIFTY היא הבדיקה הראשונה בעולם בתחום ה- -NIPT( (Non-Invasive Prenatal Testing. זו בדיקה לא פולשנית אשר אינה מסכנת את העובר או את היולדת.
כל בדיקות ה-NIPT מבוססות על טכנולוגיה אשר פותחה על ידי פרופ' דניס לו באוניברסיטת הונג-קונג, סין. פרופ' לו גילה שבדם האם זורמות באופן חפשי כמויות נכבדות של DNA  עוברי. על כן הכינוי "בדיקת DNA  עוברי". בעזרת בדיקת דם פשוטה (מדם האם) ניתן לבצע ריצוף מסיבי ל-DNA  ולזהות פגמים כרומוזומליים בעובר, כגון טריזומיה, מונוזומיה, חוסרים ודופליקציות (Trisomy, Monosomy, deletions and duplications).

טריזומיה מתרחשת במקרים נדירים בהם אחד ההורים (בד"כ האם) מעביר לעובר שני כרומוזומים במקום אחד, כך שלעובר תהיה שלישיית כרומוזומים מסוג מסוים במקום זוג. מצב זה נוצר רק בעת היווצרות העובר, ולכן אין בדיקות גנטיות שיכולות לחזות אותו לפני ההיריון. הטריזומיה הנפוצה ביותר היא בכרומוזום 21 אשר גורמת לתסמונת דאון.
טריזומיה (21)
 
כאמורNIFTY  יכולה לזהות גם חוסרים והכפלות (Duplications and Deletions), בגודל של מעל MB10 (כעשירית מגודלו של כרומוזום ממוצע). אלו הן תופעות נדירות מאוד שבהן חלק מהכרומוזום חסר (אינו קיים) או מוכפל (מופיע יותר מפעם אחת – בד"כ פעמיים). החלק החסר או המוכפל יכול להיות בגדלים שונים ולגרום לתסמונות שונות. כאמור, NIFTY מזהה חוסרים והכפלות גדולים מאוד, לכן במקרים אלו צפויות השלכות משמעותיות לעובר, כולל במקרים רבים הפלה טבעית.

 
מחקרים קליניים רחבי היקף (כולל מחקר עם למעלה מ-11,000 נשים) בוצעו עבור NIFTY, בהם הוגדרה רמת הדיוק לשלוש התסמונות השכיחות ביותר: תסמונת דאון (טריזומיה 21), תסמונת אדוארדס (טריזומיה 18) ותסמונת פטאו (טריזומיה 13). בכל המחקרים הקליניים הרגישות (sensitivity) של NIFTY לשלוש התסמונות הנפוצות הייתה 100%. בגלל חדשנות התחום, NIFTY  מוגדרת היום כבדיקת סקר עם רמת דיוק של למעלה מ-99%.

 

 NIFTY מבוצעת בשתי גרסאות NIFTY בסיסית ו-NIFTY מורחבת

 

 NIFTY בסיסית בודקת את שלוש התסמונות הנפוצות ביותר – תסמונת דאון (טריזומיה 21), תסמונת אדוארדס (טריזומיה 18) ותסמונת פטאו (טריזומיה 13). כמו כן NIFTY הבסיסית בודקת את כרומוזומי המין (לרבות קביעת מין העובר ברמת דיוק של 97-98%).

 NIFTYמורחבת בודקת את כל 23 זוגות כרומוזומי העובר ויכולה לזהות חוסר או עודף של כל כרומוזום או חלק ממנו; טריזומיות, מונוזומיות, חוסרים והכפלות מגודל של 10MB ומעלה. NIFTY מדווחת על כל ממצא חריג שכזה.

NIFTY אינה בודקת מספר מוגבל של תסמונות אלא סורקת את כל גנום העובר (כל 23 הכרומוזומים).  הבדיקה המורחבת  יכולה לזהות מספר רב של תסמונות ופגמים כרומוזומליים. כמובן אלו כוללים את הטריזומיות הנפוצות (דאון, אדוארדס, פטאו), תסמונות בכרומוזומי המין (קליינפלטר,טרנר, טריפל X וג'יקובס). דוגמאות של ממצאים חריגים אשר NIFTY  כבר זיהתה כוללים: טריזומיות נדירות בכרומוזומים 5, 7, 8, 9, 16, 22, תסמונת קרי דו שה, תסמונת p361DEL, תסמונת q33.12DEL, חסרים נדירים מאוד כמו DEL4p16-p15.3, DEL4q34. 3 – q35.2, DEL18 p11.22 – pter, או הכפלה DUP7p22.3-p21. כמו כן, NIFTY זיהתה מספר מוזיאקות שונות. חשוב לציין ש- NIFTY אינה בודקת (ומן הסתם אינה מזהה) כל פגם עוברי אפשרי. למשל NIFTY לא תזהה טרנסלוקציות מאוזנות כמו גם חוסרים או הכפלות קטנים, מוטציות נקודתיות ועוד. בנוסף חשוב להדגיש שעבור שלוש הטריזומיות הנפוצות רמת הדיוק הינה מעל ל-99%  אך עבור התסמונות הנדירות יותר רמת הדיוק של  NIFTY  עדיין נחקרת וטרם נקבעה. ניתן לומר באופן גס ש- NIFTY מסוגלת לגלות כ-85% מהממצאים שמתגלים בבדיקת מי השפיר הרגילה. 

הערות פרקטיות

בדיקת  NIFTY מבוצעת החל מהשבוע ה-10 להריון וניתן לבצע אותה במהלך כל ההריון- ההמלצה היא לבצע אותה בשלב מוקדם ככל האפשר.
 NIFTY הבסיסית מתאימה גם להריונות עם תאומים (אך אינה בודקת את כרומוזומי המין).

 

BGI  הינו מכון מחקר בינלאומי ללא מטרות רווח. ל-BGI מעבדות בכל רחבי העולם עם מרכז בשנזן, סין. זהו מכון המחקר הגדול והמוביל בעולם בתחום אנליזות DNA והראשון שהחל לבצע בדיקות DNA עוברי לזיהוי תסמונת דאון. BGI נחשב למכון מחקר שמוביל את תחום ה-NIPT. כאמורBGI  פיתח את הבדיקה הראשונה בתחום, כיום BGI מבצע את הבדיקה היחידה בעולם שמדווחת על פגמים כרומוזומליים בכל כרומוזומי העובר וכבר נמצאת בשלבי מחקר מתקדמים לדור נוסף של הבדיקות שיכלול גילויים ברזולוציה גבוהה אף יותר. BGI נמצא תחת רגולציה קפדנית ולו אישור CFDA לביצוע בדיקת NIFTY. בישראל NIFTY מבוצעת על ידי חברת פרגניקר באישור משרד הבריאות.

 

על מה מבוססת הבדיקה?
בתהליך הרס ובניית תאים משתחררים לזרם הדם מקטעים קצרים של DNA חופשי (cell free DNA – cfDNA). במהלך ההיריון, במנגנון דומה, משתחררים לדם האם מקטעי DNA חופשי שמקורם בשלייה (cell free fetal DNA – cffDNA). החל מהשבוע ה-10 להריון ה-DNA  החופשי ממקור עוברי מהווה כ- 10% (טווח 2%-20%) מה- DNA החופשי בדם האם. במקרה של הריונות תקינים, נשמר יחס קבוע בין כמות המקטעים מכל כרומוזום. במידה ויש בעובר הפרעה במספר הכרומוזומים, היחס האמור משתנה. לדוגמא אם העובר לוקה בטריזומיה 21 ישתחררו לדם האם יותר מקטעים עובריים מכרומוזום 21. בדיקות NIPT מבוססות על היכולת לזהות הבדלים אלה בשיטות שונות. בשלב זה אין לאיגוד הגנטיקאים העדפה לשיטה זו או אחרת.
הנתונים הקיימים היום מצביעים כי ל-NIPT רגישות גבוהה בזיהוי של מספר כרומוזומים בלבד- טריזומיה 21 (מעל 99%), טריזומיה 18 (מעל 95%), וטריזומיה 13 (מעל 80%) – וזאת על סמך בדיקתן של נשים בסיכון גבוה להפרעות אלה. חלק מבדיקות NIPT מאפשרות לזהות גם הפרעות בכרומוזומי המין (X ו- Y) כגון תסמונת טרנר וקליינפלטר. הבדיקות הן בעלות שיעור סגוליות גבוה ושיעור כוזב חיובי נמוך (< 1%).
למרות זאת NIPT אינה נחשבת לבדיקה אבחנתית, אלא לבדיקת סקר טובה מאד. בכל מקרה של תוצאה חריגה יש צורך לאמת זאת בבדיקה אבחנתית (מי שפיר או סיסי שליה).

 

האם בדיקת NIPT נועדה להחליף את בדיקות הסקר הקיימות?
הסקר הנערך כיום לזיהוי נשים בסיכון גבוה לתסמונת דאון (שקיפות עורפית, סקר משולב בשליש הראשון והשני, ממצאי על קול) הינו זול ויעיל יחסית, ובשלב זה אין המלצה להחליפו בבדיקת דם זאת. אולם יש מקום לבחון בהמשך את שילוב הבדיקה במודל הסקר לאיתור ליקויים כרומוזומליים המקובל בישראל.

 

למי ניתן להציע את הבדיקה?
בדיקת NIPT מוצעת כיום לנשים בהריון יחיד, הנמצאות בסיכון להפרעות כרומוזומליות בעובר מהסוגים הנבדקים בבדיקת NIPT, החל משבוע 10 להריון.
את הבדיקה ניתן להציע למטופלות עם גורמי הסיכון הבאים:
·         גיל 35 ומעלה.
·         סמנים "רכים" באולטרה-סאונד המחשידים להפרעה כרומוזומלית
·         עבר אישי או משפחתי של הפרעות כרומוזומליות הנבדקות בבדיקת NIPT
·         בדיקת סקר בשליש ראשון או שני המצביעה על סיכון מוגבר להפרעה כרומוזומלית (מהסוגים הנבדקים בבדיקת NIPT).
·         אחד ההורים נשא של טרנסלוקציה רוברטסונית בכרומוזומים 13 או 21.
 
יתרונות הבדיקה:
·         הבדיקה מזהה הריונות בסיכון להפרעות הכרומוזומליות המספריות השכיחות בלבד: תסמונת דאון (טריזומיה 21) תסמונת אדווארדס (טריזומיה 18) ותסמונת פטאו                 (טריזומיה 13). בחלק מהבדיקות יש אפשרות לזהות גם הפרעות במספר כרומוזומי המין (Xו-Y).
·         בהשוואה ביחס לבדיקות סקר אחרות, ל- NIPT רגישות גבוהה מאד ושיעורים נמוכים של תוצאות כוזבות חיוביות וכוזבות שליליות. 

מגבלות הבדיקה:
·         זו בדיקת סקר עם אמינות גבוהה אך היא אינה נחשבת אבחנתית:
o       אם התוצאה מצביעה שאין סיכון מוגבר להפרעה כרומוזומלית ייתכן כי העובר בכל זאת לוקה בהפרעה כזו.( תוצאה כוזבת שלילית false negative ).
o       אם התוצאה מצביעה שיש סיכון מוגבר להפרעה כרומוזומלית ייתכן כי העובר אינו לוקה בהפרעה כזו. (תוצאה כוזבת חיובית false positive).  
·         לכן אם מתקבלת תוצאה המצביעה על סיכון מוגבר יש להמליץ על בדיקה אבחנתית פולשנית ( דגימת סיסי שליה או דיקור מי שפיר) כדי לאשר את החשד.
·         יש מקרים בהם לא תתקבל תשובה מסיבות טכניות (כגון כמות בלתי מספקת שלDNA  ממקור עוברי). במקרים אלה ניתן לחזור שוב על הבדיקה.
·         הבדיקה אינה מגלה ליקויים כרומוזומליים מספריים אחרים מאלו שצוינו לעיל. הבדיקה אינה מגלה שינויים מבניים (טרנסלוקציות או אינורסיות), או ליקויים כרומוזומליים
          תת מיקרוסקופים המתגלים בבדיקת הצ'יפ גנטי CMA (בסיסי שליה/מי שפיר). במקרים בהם יש הצדקה רפואית לבצע בדיקת סיסי שליה/מי שפיר ו CMA,
          בדיקתNIPT  אינה מהווה תחליף.
·         בשלב הנוכחי, הבדיקה אינה מזהה מחלות גנטיות או תסמונות הנובעות ממוטציות בגנים בודדים.
·         אם יש חשד (על סמך בדיקות מעבדה, דימות, סיפור רקע אישי או משפחתי) להפרעות שאינן נבדקות ב- NIPT יש לקבל ייעוץ גנטי .
·         לא הוכח עדיין מה היעילות של NIPT בנשים שאינן בסיכון מוגבר להפרעות כרומוזומליות אלה.
·         בדיקת NIPT פחות יעילה במצבים הבאים:
o       היריון רב עוברים (תאומים או שלישיה) למעט תאומים זהים שם הבדיקה יעילה.
o       היריון שהחל כהיריון תאומים ואחד נספג.
o       במצבים של מוזאיקה (כאשר רק חלק מתאי הגוף או השליה מכילים הפרעה כרומוזומלית).